Биохимия соединительной ткани

Химия и химическая технология

Статьи Рисунки Таблицы О сайте English

    Аскорбиновая кислота (витамин С) является участником многих окислительно-восстановительных реакций. В частности, аскорбиновая кислота принимает участие в реакциях гидроксилирования. В организме путем гидроксилирования происходит включение атомов кислорода в синтезируемые вещества. Таким синтезом является образование коллагена — самого распространенного белка организма. Выще отмечалось, что в процессе синтеза коллагена вначале образуется его предшественник — проколлаген, содержащий в больщом количестве аминокислоты лизин и пролин. Затем эти аминокислоты, находящиеся в составе проколлагена, подвергаются гидроксилированию и превращаются соответственно в оксилизин и оксипролин, что приводит к переходу проколлагена в коллаген. Это окисление протекает с участием аскорбиновой кислоты — витамина С. Учитывая широкое распространение коллагена в организме, его присутствие в связках, сухожилиях, участие в процессе мышечной релаксации, можно полагать, что введение в организм дополнительного количества витамина С должно вызывать повышение мышечной работоспособности. Гидроксилирование с участием аскорбиновой кислоты еще встречается при синтезе гормонов надпочечников — адреналина и кортикостероидов, выделяющихся при выполнении физических нагрузок и вызывающих благоприятные для мышечной деятельности изменения в организме на биохимическом и физиологическом уровнях. [c.211]

    Коллаген — основной фибриллярный белок кожи, сухожилий, хрящей, костей, роговицы глаза, стенок артерий и других тканей. Коллаге-новые фибриллы — важный компонент межклеточного вещества, цементирующего клетки в тканях (важными связующими веществами являются также гиалуроновая кислота и другие мукополисахариды). От большинства других белков коллаген отличается высоким содержанием остатков пролина и оксипролина, которые составляют 25% всех аминокислотных остатков, а также глицина, остатки которого составляют 34%. В процессе синтеза коллагена вначале образуется белок проколлаген. Он не содержит оксипролина и коллаген образуется пз него при гидроксилировании примерно половины остатков пролина. Для протекания реакции гидроксилирования необходим витамин С. [c.434]

    Витамин Вз повреждение почек препятствует полному гидроксилированию витамина Вз и образованию его биологически активной формы. [c.358]

    В соответствии с рассмотренным выше можно использовать «эффект маскировки» фтора и стабильность в организме связи -F, обладающей высокой энергией, для изучения физиологического смысла процесса гидроксилирования витамина D . Если ввести фтор в положение, по которому в ходе метаболизма витамина D3 осуществляется гидроксилирование, реакцию гидроксилирования этого положения можно рассматривать как блокированную. Изучение физиологического действия и обмена такого рода соединений может дать важную информацию относительно путей метаболизма витамина. Кроме того, как и в случае фторсодержащих противовоспалительных препаратов стероидного типа, в некоторых случаях можно ожидать повышения активности и селективности. Ниже приведены фторсодержащие производные витамина Dj, синтез которых описан в литературе. [c.517]

    Биологическая роль. Витамин С, вероятнее всего, участвует в окисли-тельно-восстановительных процессах, хотя до сих пор не выделены ферментные системы, в состав простетических групп которых он входит. Предполагают, что витамин С участвует в реакциях гидроксилирования пролина и лизина при синтезе коллагена, синтезе гормонов коры надпочечников (кортикостероидов), аминокислоты триптофана и, возможно, в других реакциях гидроксилирования. Имеются доказательства необходимости участия витамина С в окислительном распаде тирозина и гемоглобина в тканях. [c.239]

    Антивитамины А образуются также при гидроксилировании двойной связи витамина А нлн каротина. [c.186]

    Ферментативное гидроксилирование остатка пролина проис-1ИТ с участием аскорбиновой кислоты (витамина С), играющей 1Ь кофермента. [c.321]

    В соответствии с изложенным выше, вводя фтор в положения, претерпевающие гидроксилирование в процессе метаболизма витамина В , получают определенную информацию относительно физиологического значения метаболизма. Можно ожидать, что в будущем такого рода примеры использования фтора для выяснения поведения функций тех или иных веществ в процессах метаболизма будут все более многочисленными, что приведет к появлению новых биологически активных соединений. [c.519]

    При недостатке витамина С нарушается гидроксилирование остатков пролина, что затрудняет формирование коллагеновых фибрилл и волокон. В результате возникает системное поражение соединительной ткани. [c.141]

    Витамин С Аскорбиновая кислота Участвует в окисли-тельно-восстанови-тельных реакциях. Особенно велика роль в гидроксилировании аминокислот пролина и лизина соответственно в оксипролин и оксилизин при синтезе белка коллагена, а также в синтезе гормонов надпочечников Цинга Цитрусовые, красный перец, смородина, рябина, клюква, квашеная капуста, хвоя 50-100 мг [c.92]

    Молекула антигена попадает в полость между легкой и тяжелой цепями антитела — антигенсвязывающий центр. Примером такого взаимодействия может служить связывание у-гидроксилированной формы витамина К с иммуноглобулином G (миеломный белок NEW). Поданным рентгеноструктурного анализа, с антигеном контактируют 10-12 аминокислотных остатков, расположенных в гипервариабельных участках тяжелой и легкой цепей на рисунке эти остатки обозначены цифрами, указывающими их позиции. [c.150]

    B. Гидроксилирование метаболитов витамина Оз. [c.298]

    Эти метаболиты правильнее рассматривать как стероидные гормоны, а сам витамин О — как гормон, образующийся в коже. Изученные реакции гидроксилирования витамина О суммированы в приводимой ниже схеме. Заслуживает упоминания, что первое гидроксилирование с образованием 25-окси-холекальциферола протекает в печени, тогда как два последующих — в почках. Поскольку собственно регуляторами метаболизма ионов кальция служат ди- и триоксипроизводные витамина О, у больных с поражением почек часто наблюдается значительная деминерализация костей (почечная остеодистрофия). В последнее время проводятся исследования, направленные на получение синтетических полигидроксилиро-ванных производных витамина О для введения больным с поражением почек . [c.588]

    При классификации изоформ цит. Р-450 по их каталитической активности учитывается тип субстрата во-первых, такие эндогенные соединения, как холестерин, стероиды, липорастворимые ви тамины (гидроксилирование витамина О, участие в метаболизме витамина А), простагландины и жирные кислоты (м- и м—1-гид-роксилирование), а во-вторых, экзогенные субстраты (ксенобиотики) — практически все гидрофобные загрязнители окружающей среды, канцерогены, различные лекарственные препараты, пестициды, инсектициды и т. п. Определенные изоформы цит. Р-450 участвуют и в метаболизме таких низкомолекулярных соединений, как этанол и ацетон. [c.135]

    Эта реакция, играющая важную роль в нейронах мозга, активно протекает также в надпочечниках. Уже давно известно, что надпочечники особенно богаты аскорбиновой кислотой. Структура окисленной формы витамина С, д идроаскорбиновой кислоты, показана в дополнении 10-Ж. Дофамий- р-гидроксилаза содержит несколько атомов меди, и полагают, что аскорбиновая кислота восстанавливает два атома меди из состояния 4-2 в состояние +. Затем присоединяется Ог — возможно, подобно тому, как он присоединяется к гемоцианину (разд. Б,4). В результате образуется нечто подобное координационно связанному с металлом иону О2, который используется в реакции гидроксилирования. Следует упомянуть, что на молекулу витамина С оказывает действие еще и другой медьсодержащий фермент (оксидаза аскорбиновой кислоты дополнение 10-3). [c.442]

    Основная функция витамина О состоит в регуляции обмена кальция. В последнее время было обнаружено, что собственно регуляторами обмена выступают полярные гидроксилированные метаболиты витамина О. Гидроксилирование протекает по трем положениям, и самым полярным из известных в настоящее время метаболитов является 1,24,25-триоксихо-лекальциферол  [c.587]

    В организме животных после введения витаминов D были обнаружены их гидроксилированные производные, причем процесс гидроксилирования осуществлялся в печени и в почках. Эти метаболиты являются основной частью группы активных витаминов D и гораздо более эффективны в отношении регуляции кальциевого и фосфорного обмена. Одним из них является 1,25-ди-гидрокси-витамин D. Образование метаболитов зависит от пола, возраста, гормонального статуса человека или животных, а также от содержания кальция в крови. Транспорт витаминов D осуществляется специальными белками крови с молекулярной массой 18—20 kDa. Выведение витамина D и его метаболитов из организма происходит с желчью в виде глюкуронидов. [c.99]

    Исходный витамин D3 является регулятором образования гидроксилиро-ванной формы 25-(ОН) D3, ингибируя активность фермента 1-а-гидроксила-зы. Как уже было отмечено, биологические функции витамина D в основном связаны с действием его метаболитов. Физиологические концентрации кальция в крови поддерживаются системой, составной частью которой являются гидроксилированные формы D3. Идентифицирован механизм активации щелочной фосфатазы и кальций-зависимой АТФ-азы посредством метаболита витамина D3, а именно 1,25-(ОН)2 D3. Этот метаболит, локализованный в ядрах, принимает участие в регуляции генной активности. Гидроксилированные формы витамина D3 способствуют минерализации тканей, а также нормальному функционированию паращитовидных желез. [c.99]

    Витамин С в природных условиях активен в трех формах аскорбиновая кислота, дегидроаскорбиновая кислота и аскорбиген (комплекс аскорбиновой кислоты с белком), и все они участвуют во многих биохимических реакциях клеточного метаболизма. Витамин С является одним из компонентов антиоксидантной системы организма. Этот витамин участвует в монооксигеназных реакциях при смешанном НАДН и НАДФН гидроксилировании. Доказано участие аскорбиновой кислоты в метаболизме тирозина и триптофана, а также в образовании коллагена, причем ее роль заключается в гидроксилировании пролина и лизина. При участии витамина С и АТФ происходит транспорт железа и включение его в состав ферритина тканей. Аскорбиновая кислота выполняет также коферментную функцию в составе фермента тиоглюкозидазы. [c.128]

    Авторы синтезировали 24,24-дифтор-25-оксивитамин (24,24-р2-25-ОН-Вз) через производное дифторциклопропана [ 17]. Можно допустить, что это соединение, а также 1,25-(ОН)2-24,24-р2-Вз не претерпевают в организме гидроксилирования в положение 24, однако по своей физиологической активности второе соединение — наиболее сильная из всех известных в настоящее время форм витамина и, следовательно, гидроксилирование в положение 24, по-видимому, не является обязательным условием проявления физиологической активности этих соединений. [c.519]

    За последние 15—20 лет в химико-фармацевтической промышленности с успехом начали применять микробиологические процессы для химических превращений. Стало возможным заменять некоторые сложные стадии химического синтеза более простым биологическим синтезом, используя для этой цели различные микроорганизмы. В настоящее время биосинтез в химико-фармацевтической промышленности используется для построения молекул антибиотиков, витаминов, стероидных гормонов, алкалоидов и кровезаменителей. Изоляция 6-аминопенициллановой кислоты в процессе микробиологического образования пенициллина разрешит задачу получения химическим путем производных пенициллина с новыми свойствами. Исключительное значение в практическом отношении имеют реакции гидроксилирования и дегидрирования стероидов. Глубокое проникновение Микро- [c.200]

    Микробиологическое гидроксилирование протекает с поглощением молекулярного кислорода и катализируется, но-видимому, флавопротеи-дом, связанным с атомом Fe. Для регенерации активного фермента необходимо участие НАДФ (см. стр. 90). Подобный же характер, возможно, имеет расщепляющая кольцо D стероид-13,17-лиаза, которая также вводит в стероиды атом кислорода из воздуха и нуждается для своей активности в наличии НАДФ. Стероид-1,2-дегидрогеназа, но-видимому, имеет флавиновую простетическую группу и нуждается для своего действия в акцепторе электронов. Природным акцептором электронов для этого фермента, вероятно, является витамин К он может быть заменен в бес-клеточных препаратах искусственными акцепторами — различными хи-нонами и красителями. Роль коферментов для оксистероид-дегидрогеназ [c.27]

    Большое число работ было посвящено изучению влияния различных добавок к питательной среде на ход микробиологического гидроксилирования стероидов. Интересные данные было получены при добавлении кислот и витаминов. При микробиологическом гидроксилировании прогестерона urvularia lunata было показано, что янтарная и особенно яблочная кислоты, которые способны непосредственно дегидрироваться, благоприятствуют гидроксилированию, тогда как фумаровая кислота, являющаяся акцептором водорода, действует подавляюще [142]. Эти результаты указывают на большую роль процессов переноса водорода при гидроксилировании. К тому же выводу привело изучение влияния витаминов на протекание гидроксилирования. В то время как витамины Bj и В(, имеют слабое ускоряющее воздействие на процесс гидроксилирования и никотинамид вообще на него не влияет, витамин Bj (рибо—флавин) более чем вдвое увеличивает выход продуктов гидроксилирования [142]. Поскольку витамин Bj является составной частью переносящего водород флавинового фермента, подобные процессы должны играть существенную роль при гидроксилировании стероидов. [c.87]

    Биологическое действие. Аскорбиновая кислота участвует в создании окислительно-восстановительного потенциала ( д) в клетке и тем самым влияет на активность ряда ферментов. EQ системы аскорбиновая кислота дегидроаскорбиновая кислота равен 0,08 В, поэтому аскорбиновая кислота может участвовать в восстановлении цитохромов с и а, кислорода, нитратов. Витамин С защищает гемоглобин, препятствуя его окислению принимает участие в синтезе коллагена на этапе гидроксилирования пролина и лизина в оксипролин и оксилизин (это повышает прочность коллагеновых волокон) способствует биосинтезу хондроитинсульфатов соединительной ткани участвует в обмене тирозина (участвует в биосинтезе адреналина на этапе гидроксилирования дофамина и предохраняет адреналин от окисления участвует в обмене тирозина на этапе окисления й-оксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую кислоту и ее окислении) участвует в образовании желчных кислот на этапе 7а-гид-роксилирования предшественника участвует в синтезе фолиевой кислоты и через нее влияет на обмен нуклеиновых кислот и превращения рибозы в дезоксирибозу, косвенно активирует кроветворение и регенераторные процессы, увеличивает всасывание железа. В коре надпочечников содержится много аскорбиновой кислоты, которая используется в биосинтезе кортикостероидных гормонов. Этот процесс усиливается кортикотропином. Витамин С действует как главный водорастворимый антиоксидант и может ингибировать образование нитрозаминов (канцерогены) при приеме пищи. [c.344]

    В некоторых случаях при окислении кислород включается в молекулы окисляемых веществ. Такое окисление протекает на мембранах цитоплазматической сети и носит название мнкросомальное окисление. За счет включения кислорода в молекуле окисляемого субстрата возникает гидроксильная группа (-ОН), в связи с чем этот вид окисления часто называют гидроксилированием. В гидроксилировании принимает участие витамин С (аскорбиновая кислота). [c.42]

    Почки. 25-OH-D3 является слабым агонистом для проявления полной биологической активности это соединение должно быть модифицировано путем гидроксилирования при С-1. Это происходит в митохондриях проксимальных извитых почечных канальцев в ходе сложной монооксигеназной реакции, протекающей при участии NADPH, Mg +, молекулярного кислорода и по крайней мере трех ферментов 1) почечной ферредоксин-редуктазы (флаво-протеин), 2) почечного ферредоксина (железосодержащий сульфопротеин) и 3) цитохрома Р-450. В этой системе образуется l,25-(OH)2-Dj—самый активный из природных метаболитов витамина D. [c.201]

    Некоторые остатки пролина (и лизина) про-а-цепей гидроксилируются в эндоплазматическом ретикулуме перед образованием трехцепочечной молекулы проколлагена. Остатки гидроксипролина (и гидроксилизина) редко встречаются в других белках. Есть косвенные указания на то, что гидроксильные группы гидроксипролина образуют межцепочечные водородные связи, участвующие в стабилизации тройной спирали. Например, в условиях, препятствующих гидроксилированию пролина (недостаток кислорода, железа или аскорбиновой кислоты-витамина С), спирали проколлагена не образуются. При цинге-заболевании, развивающемся у человека при нехватке витамина С в пище,-негидроксилированные про-а-цепи расщепляются в клетках, что ведет к большой хрупкости кожи и кровеносных сосудов. [c.224]

Смотреть страницы где упоминается термин Гидроксилирование витамина: [c.200]    [c.200]    [c.366]    [c.385]    [c.497]    [c.678]    [c.125]    [c.318]    [c.259]    [c.27]    [c.263]    [c.167]    [c.174]    [c.517]    [c.263]    [c.227]    [c.174]    [c.497]    [c.200]    [c.332]    [c.200]    [c.332]    [c.282]    Биохимия Том 3 (1980) — [ c.0 ]

gip5.png

Смотрите так же термины и статьи:

Гидроксилирование

3. Цель лекции

3

Цель лекции

Знать:

• Строение, свойства и функции основных биохимических

компонентов соединительной ткани

• Химико-биологическую сущность метаболических процессов,

происходящих в соединительной ткани организма ребенка и

подростка на молекулярном и клеточном уровнях

Знания биохимии соединительной ткани необходимы для

формирования умения

объяснять молекулярные механизмы возникновения ряда

заболеваний,

связанных

с

нарушением

метаболизма

соединительной ткани

анализировать

результаты

лабораторных

исследований,

используемых для диагностики ряда заболеваний, для выявления

патологических процессов в органах и системах

13. Синтез протеогликанов

13

Синтез протеогликанов

1. Синтез белковой части

2. Образование линкерного трисахарида

3. Рост цепи гликозамингликана

Реакции 2 и 3 этапов осуществляют гликозилтрансферазы,

использующие в качестве субстрата активные формы сахаров

(связанные с УДФ).

• Все сахара синтезируются из глюкозы

• Источник NH2 – глутамин, ацетильной группы – ацетил-КоА,

сульфатной группы — фосфоаденозил-фосфосульфат (ФАФС)

Активация сахара: присоединение УДФ к С1фосфорилированному моносахариду при участии трансфераз:

Галактоза-1-фосфат + УТФ → УДФ-галактоза + Н4Р2О7

Нарушений синтеза протеогликанов не описано

Медь

В мире распространенность дефицита меди в организме, приводящего, наряду с железом, к анемии, составляет до 30%. А ведь этот микроэлемент крайне необходим для нормальной физиологии организма.

Если говорить о коже, то медь играет ключевую роль в ангиогенезе, синтезе и стабилизации белков внеклеточного матрикса [3].

В физиологически значимых концентрациях (2 мг — средняя суточная потребность) медь ускоряет заживление ран [16].

Ионы меди, которые являются кофакторами лизилоксидазы, принимают участие в последнем этапе синтеза коллагена. Медь имеет важное значение для формирования внутри- и межмолекулярных поперечных связей в коллагене, а соответственно, и прочности коллагеновых и эластиновых фибрилл [8, 13,15]. Недостаток меди ухудшает формирование сшивок коллагена и приводит к тяжелой патологии костей, легких и сердечно-сосудистой системы [12].

Компенсация дефицита этого микроэлемента, бесспорно, улучшает синтез коллагена, в том числе в коже (рис. 4) [7, 10].

14.

14

Синтез хондроитинсульфата

15. Катаболизм гликозамингликанов и протеогликанов

15

Катаболизм гликозамингликанов и

протеогликанов

• Полупериод жизни: 3 – 10 дней (кератансульфат 120 дней)

• Осуществляют лизосомные протеазы, гликозидазы,

сульфатазы

• Отсутствие или снижение активности ферментов приводит

к нарушению катаболизма – лизосомные болезни –

мукополисахаридозы (МПС)

• Типология МПС основана на виде фермента,

недостаточность которого имеет место

Например, МПС 1 типа (синдром Гурлера) обусловлен недостаточностью

идуронидазы. Накапливаются дерматансульфат, гепарансульфат и в

повышенных количествах выводятся с мочой

Клиническая картина: помутнение роговицы, гепатоспленомегалия,

тугоподвижность суставов, дисплазия костей, грубые черты лица, ССЗ,

отставание психического развития, смерть в первые 10 лет жизни

20.

20

Гидроксилирование

пролина

и

лизина

осуществляют

монооксигеназы (гидроксилазы). Кофактор – Fe2+ . Для поддержания

восстановленной формы железа необходимо присутствие витамина С.

Дефицит витамина С приводит к ломкости сосудов.

Образование ОН-групп необходимо для последующего образования

водородных связей между цепями, стабилизирующими структуру

тропоколлагена

23.

23

Дезаминирование лизина и

гидроксилизина с образованием

реакционноспособного альдегида –

аллизина и гидроксиаллизина для

формирования ковалентных сшивок

(альдольной связи) между молекулами

аллизина тропоколлагена в процессе

фибрилогенеза

Количество «сшивок» между молекулами

тропоколлагена зависит от функции ткани и

возраста

25.

25

Прочность коллагеновых волокон обусловлена

Строением тройной спирали из полипептидных цепей

Водородными связями между цепями в молекуле

тропоколлагена

Ковалентными (альдольными) связями между

молекулами тропоколлагена в микрофибрилле

Сдвигом молекул тропоколлагена на ¼ относительно

друг друга в микрофибрилле коллагена

Зрелое коллагеновое волокно толщиной

в 1 мм выдерживает нагрузку до 10 кг

28. Метаболизм коллагена

28

Метаболизм коллагена

При старении

увеличивается количество поперечных сшивок между

молекулами тропоколлагена, затрудняющих действие

коллагеназы

уменьшается соотношение гликозамингликаны / коллаген

уменьшается количество связанной воды

увеличивается сухость кожи

изменяются свойства хряща и сухожилий

снижается прозрачность роговицы глаза

«Человек стар в той степени, в какой постарела его

соединительная ткань» (Слуцкий Л.И., 1969)

31. Эластин

31

Эластин

• Время полураспада – 75 лет

• Протеолиз под действием эластазы (нейтрофилы)

• Нарушения образования эластина (в частности

десмозина) проявляются патологиями сердца, легких,

сосудов (дефект сердечных клапанов, аневризмы

аорты, варикоз, эмфизема легких)

33.

33

Структура фибронектина

37. Кость – минерализованная соединительная ткань

37

Кость – минерализованная соединительная ткань

Функции: размер и форма тела, защита внутренних

органов, минеральный гомеостаз, кроветворение

Основные клетки

остеобласты (синтезируют органический компонент)

остеоциты (участвуют в ремоделировании кости)

остеокласты (секретируют ферменты, разрушающие

органический компонент костного матрикса при

ремоделировании)

Твердый (минерализованный) межклеточный матрикс

неорганический компонент (65%): гидроксиапатиты

кальция Са10(РО4)6(ОН)2

органические соединения: коллаген I типа,

неколлагеновые белки, гликозамингликаны, протеогликаны,

фосфолипиды, цитрат – матрица для формирования

гидроксиапатитов

40. Строение апатитов

40

Строение апатитов

Оптимальное расстояние между ионами Са2+ и РО43-

задается органической матрицей. Изменение строения

компонента матрицы приводит к нарушению

минерализации или образованию кристаллов

неправильной структуры, снижению прочности кости

Апатиты легко обмениваются ионами с молекулами

окружающей среды (изоморфные замещения),

изменяется коэффициент Са/Р (в норме 1,33 – 2,0).

• Примеры изоморфных замещений:

при недостатке кальция в пище его место занимает

стронций (стронциевый апатит хрупкий)

при ацидозе (сахарный диабет, голодание) Са2+

замещается Н+ (кристаллы разрушаются)

45.

45

Прикрепление ЩФ к

мембране остеобластов с

помощью

инозитолфосфатного якоря

47. Ремоделирование костной ткани

47

Ремоделирование костной ткани

• Каждые 10 лет костная ткань заменяется новой

(ежегодно обновляется 5-10% скелета)

• Интенсивность обмена определяется соотношением

скоростей резорбции и костеобразования:

до 18 лет образование новой костной ткани идет

быстрее, чем резорбция

18 – 40 лет – равновесие процессов

после 40 лет скорость костеобразования снижается по

сравнению с резорбцией, развивается остеопороз

Ремоделирование = Резорбция (2-3 нед) +

костеобразование (2-3 мес)

52. Регуляция ремоделирования

52

Регуляция ремоделирования

• Паракринно-аутокринная (местная) регуляция:

цитокины, фаторы роста, простагландины костной

ткани

• Системная регуляция

Основные регуляторы:

Паратгормон

Кальцитриол

Кальцитонин

Половые гормоны

61. Литература

61

Литература

1. Биохимия: учебник для студентов медицинских

ВУЗов / Е. С. Северин -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 768 с. (раздел 15)

2. Биологическая химия с упражнениями и

задачами: учебник / ред. С. Е. Северин. — М.:

ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 624 с. (С. 301 – 324)

3. Биологическая химия: учебник для студентов

медицинских вузов / А.Я. Николаев. – М.: Мед.

информ. агенство, 2007. – 568 с.

Рейтинг
( 1 оценка, среднее 5 из 5 )
Загрузка ...